Вообразите мир, в котором укус комара или царапина от шипа розы означают смертный приговор. 14 марта 1941 года в английской больнице умер пациент Альберт Александер. Причиной смерти стала инфекция, попавшая в ранку – царапину на щеке: Александер был садоводом-любителем и возился с розами. Двойная неудача англичанина заключалась в том, что он был одним из первых в мире пациентов, которого лечили экспериментальным лекарством, – пенициллином. Садовод уже было пошел на поправку, но у врачей кончился пенициллин.
Как пишет британский журнал Economist, старые болезни, казалось бы, навсегда побежденные после изобретения антибиотиков, могут вновь оказаться смертельно опасными для человечества. Ежегодно от инфекций, устойчивых к лекарствам, в мире погибает 700 тысяч человек. Если экстраполировать нынешние тенденции на 2050 г., получится, что к середине века излечимые сегодня болезни унесут 10 миллионов человеческих жизней. Из-за резистентности к антибиотикам глобальный ВВП может сократиться на несколько процентов.
Фото предоставлено компанией Sanofi.
Такие выводы содержатся в докладе, который по заданию правительства Великобритании и неправительственной организации Wellcome Trust подготовил экономист Джим О’Нил. Лорд О’Нил ранее был главным экономистом Goldman Sachs (в России его помнят как человека, придумавшего аббревиатуру БРИК). О’Нил не впервые пугает человечество страшными последствиями. Год назад он подготовил аналогичный доклад, в котором предупреждал: “superbug” убьет 300 миллионов человек в ближайшие 35 лет, а экономические потери составят от 60 до 100 триллионов долларов (подробнее см. здесь).
Лейтмотивом нового документа являются слова главного санитарного врача Великобритании Салли Дэвис: «Золотой век антибиотиков, который человечество воспринимало как должное более 50 лет, закончился». Чтобы подчеркнуть серьезность ситуации, Салли Дэвис прибегла к сильным выражениям, утверждая, что человечество ожидает «антибиотиковый апокалипсис».
Не то чтобы это было первое подобное предупреждение. Александр Флеминг, человек, открывший пенициллин, уже тогда предупредил об опасности проблемы резистентности. Но от частого повторения такого рода предупреждений большинство людей сами стали резистентны к ним и не воспринимают страшилки про «супербаг» как непосредственную угрозу.
Эта история всплывает время от времени, некими волнами с частотой лет в десять. Обычно это связано с неким циклом развития лекарств в фармацевтических компаниях, которые то открывают, то закрывают свои отделы по производству антибиотиков», - говорит в интервью Sk.ru директор по науке биомед-кластера «Сколково» Юрий Никольский.
Юрий Никольский: «Ничего абсолютно нового с началом эры антибиотиков изобретено не было». Фото Sk.ru
По данным Economist, на сегодняшний день в пайплайне мировых фармкомпаний находится не более 40 новых антибиотиков на разных стадиях клинических исследований. На рынок будет выведена лишь малая толика, причем это потребует многомиллиардных инвестиций, полагает издание.
Справедливости ради следует заметить, что в докладе О’Нила речь идет не только о необходимости разработки нового класса антибиотиков. Проблема гораздо сложнее и масштабнее, чем создание условий для появления нового класса препаратов. Дело еще в том, как люди, включая и врачей, бездумно пользуются антибиотиками.
Животноводы потчуют ими скот, причем даже не всегда для лечения болезней. По причинам, которые до сих пор не вполне очевидны, коровы на такой медикаментозной диете быстрее набирают вес. Во многих странах главными потребителями антибиотиков являются домашний скот и птица, а не люди: в США, например, 70% продаваемых антибиотиков потребляют животные.
А как обстоит дело с пациентами-людьми? Медики, не поставив точный диагноз, выписывают сильнодействующие препараты. Известно, что антибиотики эффективны только в случае бактериальной инфекции и бессильны перед вирусной. «Много случаев, когда во время ОРВИ, т.е. вирусной инфекции, назначаются антибиотики. Это очень распространенная практика, когда врачи, перестраховываясь, выписывают антибиотики, тем самым, оказывая медвежью услугу как отдельному пациенту, так и обществу, - говорит медицинский советник компании IPHARMA Дмитрий Давыдов. - По данным FDA, около 50% антибиотиков в Соединенных Штатах выписывают не по назначению».
Сами пациенты не долечиваются до конца, прекращая прием лекарств, как только внешние симптомы болезни прошли. «Многие люди ошибочно полагают, что это человек, а не бактерии, вырабатывает устойчивость; потому им не приходит в голову, что они делают что-то не то», - пишет Economist.
«В России в этом случае положение хуже, потому что у нас антибиотики можно свободно купить без рецепта в аптеке», - замечает в интервью Sk.ru Наталья Рабинович, генеральный директор компании IPHARMA (входит в группу «ХимРар», партнера Фонда «Сколково»). IPHARMA занимается клиническими исследованиями новых препаратов и работает со многими фармкомпаниями. - Когда два года назад мы посещали самую крупную отечественную лабораторию ИНВИТРО, нам говорили: с каждым месяцем мы видим все больше списков препаратов, отмеченных красным цветом: резистентно».
Производить антибиотики невыгодно
Это одна сторона дела. Другая заключается в том, что фармкомпаниям не выгодна разработка и вывод на рынок новых антибиотиков. Старые препараты относительно дешевы, поскольку срок их патентов истек, новые лекарства не могут возместить затраты на их разработку. Economist добавляет: «У фармацевтических компаний имеются причины не инвестировать в антибиотики. Компании все чаще предпочитают лечение хронических болезней, нежели острых: первые обеспечивают более долгосрочных покупателей».
Юрий Никольский подтверждает: в большинстве случаев фармкомпании, если нет дотаций, программы по разработке новых антибиотиков просто опускают. «Потому что антибиотики, которые есть на рынке и которые в 99% случаев работают совершенно нормально, - очень хорошие. Сделать новое лекарство на таком уровне сложно, стоит миллиард долларов, возможно, больше», - говорит он и приводит красноречивый пример с историей препарата даптомицин (daptomycin).
«Это антибиотик нового класса, который был создан в компании Eli Lilly - в свое время я работал с этой компанией и знал человека, сделавшего этот антибиотик, - рассказывает Никольский. – Человек этот сделал замечательную работу. Но молекулу «положили на полку». Его самого куда-то перевели. Еще через несколько переводов в этой большой корпорации он стал выращивать лошадей. Препарат же остался лежать в компании, потому что по экономическим соображениям доводить его до ума, проводить через большие клинические испытания было совершенно невыгодно. Это был политически неблагоприятный момент, где-то середина 90-х, когда антибиотики, как казалось, были в очередной раз никому не нужны.
Но нашлась другая компания, принадлежавшая тоже выходцу из Eli Lilly, который решил, что времена поменяются, и антибиотик имеет право на жизнь. Он поднял достаточно денег и сделал компанию Cubist . Эту компанию купил Merck в 2014 году за 9 миллиардов долларов, и их основной продукт – это тот самый daptomycin. Лекарство то же самое, та же самая молекула, только они сделали на нем акцент, провели через клинику. В итоге получилась новая замечательная компания, создавшая новый продукт в новую эру устойчивости к антибиотикам».
С учетом экономических реалий в докладе лорда О’Нила содержится предложение создать специальный международный фонд, в который страны делали бы отчисления, равные 0,1% от своих бюджетов на здравоохранение. Каждая компания, которая выведет на рынок новый антибиотик, должна получить от фонда сумму в пределах от 800 млн. до 1,3 млрд долл.
В нынешнем году идея была обкатана в Давосе: представители 85 компаний горячо поддержали инициативу.
Микробов хватит на всех
Юрий Никольский указывает на многоаспектность проблемы, которая, по его мнению, не описывается только в финансовых терминах.
«Вообще микробов несравнимо больше, чем людей, они живут в почве, воде, и воздухе уже несколько миллиардов лет, в сообществах, так называемых микробиотах - напоминает он. - И в течение миллиардов лет микробы живут с антибиотиками, которые производятся рядом с «комьюнити» микробов. Они производятся самими микробами, грибами и в какой-то степени – растениями. Их тоже очень много, тысячи разных молекул. Это природное явление, которое началось задолго до эры антибиотиков, и к людям отношения не имеет. Всегда были вещества, которые микробов убивают, и всегда были механизмы устойчивости: т.е. ничего абсолютно нового с началом эры антибиотиков изобретено не было. Гены, древние, как мир, которые кодируют устойчивость, были всегда.
Человек в каком-то смысле изменил правила игры, но в очень определенных вещах. В природе мало что изменилось. Если посмотреть природные изоляты микробов, они не стали существенно более устойчивыми за последние 50-60 лет, хотя, конечно, есть отдельные исключения, например, природные изоляты E-Coli в Тихом океане, устойчивые к антибиотикам пенициллинового ряда.
Что добавили люди? Они добавили штаммы бактерий, которые находятся внутри больниц, - так называемые госпитальные инфекции. Это достаточно серьезная вещь – контрбактерии, стафилококки, гнилостная палочка и т.д.: всего около 20 вирулентных штаммов, которых не было раньше. Они действительно опасны, от них умирают десятки тысяч человек, поскольку направленный жесткий отбор при применении антибиотиков в большой концентрации и ультрафиолета приводят к накоплению мутаций, ведущих к устойчивости. «Больничные» микробы также эффективно используют методы распространения генов устойчивости, такие, как обмен плазмидами и горизонтальный перенос.
Другое дело, что, по данным, приводимым Никольским, ситуация со смертностью от микробов, резистентных к антибиотикам, не ухудшается, а улучшается, по крайней мере, в США. «В 2002 году в американских больницах умирало от устойчивых микробов вдвое больше пациентов, чем сейчас. Ныне это примерно 25 тысяч, тогда было 55 тысяч. И количество заболеваний так называемыми супербагами тоже было в два раза больше, чем сейчас, - утверждает Никольский. - Поэтому я считаю, что этот последний доклад – скорее, некий политический момент, он не совсем отражает реальность, конкретно не принимает во внимание динамику развития феномена антибиотикоустойчивости. Не наблюдается никакой пандемии, никакого резкого ухудшения ситуации. Есть определенные процедуры, есть способы уничтожения этих микробов, включая физические, химические способы воздействия», - говорит представитель «Сколково».
С директором по науке биомед-кластера «Сколково» согласна генеральный директор компании IPHARMA Наталья Рабинович: «Я склонна доверять цифрам Юрия Никольского. Потому что при всей важности антибиотиков появляются другие методы лечения, терапии. Не все замыкается на антибиотиках, можно лечиться и по-другому».
Кстати, в публикации британского журнала также говорится о том, что разработка новых антибиотиков - не единственный путь решения проблемы. Существуют, например, бактериофаги. Есть также так называемый «экологический подход». Некоторые части нашего тела, прежде всего, кожа и желудок, кишат бактериями. Имеются свидетельства того, что эти популяции бактерий можно сделать менее податливыми перед лицом «чужих» бактерий. Наконец, есть лекарства, действие которых нацелено не на бактерии, а на пациента, чтобы усилить его иммунитет.
Но все же в обозримой перспективе антибиотикам не существует реальной альтернативы.
«В принципе, если припрет, новых антибиотиков можно создать довольно много, - считает Юрий Никольский. - Чаще всего это природные соединения, существующие, как я говорил, миллиарды лет. Антибиотики применяются самими микробами, а также грибами и растениями, чтобы подавлять рост бактерий. Сейчас их особо не ищут: в больших фармкомпаниях долгое время имелись коллекции природных соединений, из которых было сделано много лекарств. Сейчас этих природных соединений у компаний почти не осталось, потому что путь до вывода их на рынок в виде лекарства тяжел и длинен».
В России антибиотики не разрабатывают, ведущиеся исследования на эту тему касаются дженериков, но, как говорит Наталья Рабинович, это не означает, что в стране не может появиться новых антибиотиков.
«У нас все еще есть ученые, у нас все еще есть люди, которые занимаются разработкой и поиском новых препаратов. Проблема в том, что у российских фармкомпаний сейчас не хватает средств, чтобы закрыть весь цикл исследований, - напоминает гендиректор IPHARMA.
Я бы не стала категорично говорить, что фармкомпаниям не выгодно появление новых антибиотиков, потому что им выгодно лечить хронические заболевания. Просто новые онкологические препараты стоят на рынке очень дорого; вряд ли можно продавать за такие же деньги новые антибиотики.
Не так много фармкомпаний вкладывает действительно большие деньги в исследования, и этих средств не хватает для исследований во всех областях. Например, даже такая большая компания, как Roche, в 2008 году закрыла свое вирусологическое направление, перенаправив все средства на более перспективные исследования или исследования на более поздних стадиях. И предложила свои очень интересные, продвинутые молекулы для совместного исследования другим компаниям. У нас, кстати, есть одно из таких исследований, успешный противовирусный проект. Но это не антибиотик».
В этой связи другой представитель IPHARMA, медицинский советник и уполномоченное лицо по фармаконадзору Дмитрий Давыдов, обращает внимание на то, что проблема резистентности шире, чем устойчивость к антибиотикам. «В противовирусной терапии также существует проблема резистентности, и эта проблема ничуть не меньше, чем в антибиотикотерапии». Если вспомнить цифры, которыми оперирует журнал Economist - ежегодно от инфекций, устойчивых к лекарствам, в мире погибает 700 тысяч человек, – можно оценить реальные масштабы проблемы.
Нет оснований для паники
Собеседники Sk.ru в целом позитивно оценивают содержащуюся в докладе лорда О’Нила идею поощрять крупными суммами вывод новых антибиотиков на рынок с тем, чтобы производитель мог инвестировать в разработку новых препаратов, - но с существенными оговорками.
«Я категорически не согласен с предложением выплачивать эти средства фармкомпаниям, потому что крупные фармкомпании известны своими высокими накладными расходами, у них много уровней менеджеров, они неэффективны, и особенно в своих исследованиях – это известный факт, - говорит Юрий Никольский. - В фармкомпаниях в среднем произвести одно лекарство стоит от 2 до 10 млрд долл. Если собрать со всех правительств деньги, фармкомпании замечательным образом их освоят.
А вот что в сотни раз более эффективно, чем фармкомпании, - это частные благотворительные фонды. В свое время в США я долго работал с Сystic fibrosis foundation. Муковисцидоз - болезнь, обусловленная поломками в одном гене; она является орфанной болезнью, преимущественно представленной в определенных этнических группах. А раз так, у нее маленький рынок, фармкомпаниям это не интересно. Этой болезни «повезло», поскольку чаще других ей подвержены евреи ашкенази; это очень образованная и влиятельная популяция в США; они и инвестировали в этот фонд. Там практически не было менеджмента, только 5 ученых, которые регулировали раздачу грантов наиболее перспективным лабораториям. И эта система позволила разработать за десять лет три совершенно новых лекарства, которые во многом решили проблему муковисцидоза. Когда у них появились активные соединения, они передали их в компанию Vertex, которая в то время была небольшой компанией, основанной учеными «с нуля». Сейчас Vertex стоит, как некоторые глобальные фармкомпании.
Так что предложение лорда О’Нила интересное, но я бы распространил его на фонды. Я бы создал международный фонд с относительно небольшим бюджетом, конкретными задачами по инфекциям, а главное – поменьше начальников, и все бы они нашли и сделали», - заявляет Юрий Никольский.
Дмитрий Давыдов: «Человек обращает внимание на информацию, только если ему говорят об апокалипсисе». Фото: Sk.ru
Наталья Рабинович разделяет мнение о том, что фонды эффективней большой фармы. «Но я бы не исключала из этого списка и фармкомпании, - говорит она. - То есть все должны быть поставлены в равные условия, а получать деньги смогут те, кто первым добился чего-то прорывного. Крупнейшие фармкомпании – это профессиональные организации, и исследовательские центры у них есть. Их опыт, их оборудование, их специалисты, их подходы во многих случаях уникальны. Я часто езжу по фармкомпаниям и с большим уважением отношусь к тому, что они делают. В академии, в университетах может зародиться оригинальная идея. Но довести ее до рынка могут только крупные фармкомпании с их интеллектуальными и материальными ресурсами и опытом».
Одновременно гендиректор IPHARMA указывает на российскую специфику: «В российских реалиях можно было бы говорить об обеспечении так называемой государственной закупки: когда препарат уже зарегистрирован и появился на рынке, можно гарантировать фармкомпаниям закупку и доступность препарата по правильным каналам - по назначениям врачей. Вот такие меры поддержки в России, наверное, нужны».
Журнал Economist, резюмируя свои аргументы, пишет: «Оснований для паники нет, но есть серьезные причины для того, чтобы действовать». Разработчиков пенициллина мотивировал кризис: сепсис уносил жизни множества раненых в мировой войне. Сегодняшняя постоянно ухудшающаяся ситуация – это не кризис; это весьма деликатная война, которая ведется на поведенческом, регуляторном и экономических фронтах, а равно на медицинском, - но все равно это война, говорится в публикации.
«Проблема существует, но шум, поднятый вокруг нее, гиперболизирован, - полагает Наталья Рабинович. - Поиски новых антибиотиков ведутся, как ведутся поиски новых методов лечения. Повышается общая образованность людей, ведется просветительская работа. На мой взгляд, слухи о наступлении антибиотикового апокалипсиса сильно преувеличены».
Дмитрий Давыдов называет освещение доклада лорда О’Нила «алармистским», но он видит в сенсационных публикациях и положительный эффект: «Такие статьи - это один из вариантов просветительской работы, - говорит представитель IPHARMA. - Мы живем в гипермедиамире, когда человек обращает внимание на информацию, только если ему говорят об апокалипсисе».